一、生產(chǎn)環(huán)境凈化要求
在口服因體制劑(OSD)生產(chǎn)設(shè)施中，最常見(jiàn)的污染是物料操作過(guò)程中的粉體(粉塵)污染。生產(chǎn)中必須對(duì)粉塵進(jìn)行處理，這可避免操作人員暴露在潛在的高度有害的物質(zhì)中，也可避免產(chǎn)品的交叉運(yùn)染。必須對(duì)制粒、 混合、干燥、壓片等生產(chǎn)操作區(qū)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，以判斷這些區(qū)域采用直流風(fēng)或循環(huán)風(fēng)是否合適。采用直流風(fēng)的方案將可防止產(chǎn)品或物料通過(guò)HVAC系統(tǒng)對(duì)整個(gè)生產(chǎn)區(qū)的蔓延，但運(yùn)行成本較高。
單向氣流罩是局部排風(fēng)（LEV） 運(yùn)用的一種替代。 這種裝置是一個(gè)帶有單向流并圍繞工藝操作的裝置，空氣在其中被強(qiáng)制往下流動(dòng)。在操作時(shí)，罩子中的空氣將通過(guò)自帶的HEPA過(guò)濾器進(jìn)行循環(huán)。這種方法可以防止物品暴露，但不能防止物品散落到該區(qū)域地上；還有這種方式比較適合于環(huán)繞較小的物品例如周轉(zhuǎn)桶，而較大的物品如大包袋等則會(huì)擋住粉塵源。
無(wú)論是向生產(chǎn)區(qū)提供經(jīng)過(guò)處理的空氣以滿足產(chǎn)品的質(zhì)量要求，還是提供一定的氣流塑形態(tài)以避免產(chǎn)品的污染，另外還需設(shè)置排風(fēng)系統(tǒng)，以降低生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的空氣塵埃粒子的濃度。運(yùn)用排風(fēng)系統(tǒng)作為污染隔離的方法得到了日益的重視，該方法可以將高度危害的化合物的最初幾個(gè)步驟的操作中產(chǎn)生的污染加以嚴(yán)格的控制。
二、潔凈車間關(guān)鍵參數(shù)的控制
空調(diào)系統(tǒng)的參數(shù)取決于最終用戶及其工藝過(guò)程。通常濕度既可以通過(guò)控制送風(fēng)溫度（RH40%～65%，溫度24℃）來(lái)達(dá)到，也可以用干燥劑（RH30%～60%，溫度24℃）來(lái)滿足，而高濕度則可通過(guò)蒸汽加濕器來(lái)維持。最終用戶和工藝過(guò)程可以決定加入到系統(tǒng)中的蒸汽的品質(zhì)。加濕蒸汽可以用工廠蒸汽，也可以用純化水制備的純蒸汽，后者可以減少水汽化后進(jìn)人空氣中的粒子數(shù)量。
在非核心區(qū)，例如辦公室、走道或存放區(qū)，空氣可以循環(huán)回到HVAC系統(tǒng)。而在核心區(qū)，例如壓片、包衣、原料暫存，或其它可能會(huì)造成交叉污染的地方，則必須采用回風(fēng)HEPA過(guò)濾器或采用直流風(fēng)。
對(duì)一個(gè)HVAC系統(tǒng)來(lái)說(shuō)，下列一些關(guān)鍵參數(shù)必須加以考慮：
①滿足操作范圍要求的房間溫度和相對(duì)濕度。
②室外空氣條件。
③過(guò)濾要求。
④區(qū)域壓力要求。
⑤控制要求。
微生物污染同樣必須得到重視。如果空氣塵埃粒子和蒸汽對(duì)另外一個(gè)區(qū)城中的產(chǎn)品或物料有不利的影響，那么區(qū)域中的氣流相對(duì)方向也是一個(gè)關(guān)鍵參數(shù)，下面介紹幾個(gè)重要的關(guān)鍵參數(shù)。
1、溫度
房間溫度對(duì)于敞開和密閉操作來(lái)說(shuō)都是關(guān)鍵的參數(shù)，許多產(chǎn)品、物料以及工藝過(guò)程都具有較寬的溫度范圍。但是范圍越寬，它們暴露的時(shí)間就越短。如果產(chǎn)品或物料需要存放或暴露較長(zhǎng)的時(shí)間，那么影響就會(huì)顯現(xiàn)。成品的儲(chǔ)存溫度和相對(duì)濕度根據(jù)產(chǎn)品參數(shù)、藥典規(guī)定和其他資料確定。(中華人民共和國(guó)藥典》對(duì)藥品的儲(chǔ)存溫度分為“陰涼處"、“涼暗處"、“冷處"和“常溫"四種情況，具體的儲(chǔ)存溫度分別是：陰涼處＜20℃；涼暗處且避光＜20℃；冷處2～8℃；常溫10～30℃。對(duì)于常溫儲(chǔ)存成品的房間溫度控制范圍一般在18～26℃，且不同的產(chǎn)品是不同的，可能需要更嚴(yán)格的環(huán)境控制。產(chǎn)品溫度監(jiān)控可通過(guò)房間溫度監(jiān)控來(lái)實(shí)現(xiàn)。
2、相對(duì)濕度
房間的相對(duì)濕度（RH）會(huì)對(duì)果露的產(chǎn)品或物料產(chǎn)生影響并使其吸潮，面對(duì)含水分的產(chǎn)品則幾乎沒(méi)有影響，液體產(chǎn)品儲(chǔ)存時(shí)間長(zhǎng)反反而會(huì)失去水分。一般對(duì)濕度敏感的產(chǎn)品需要將環(huán)境相對(duì)濕度控制在30%～50% （標(biāo)準(zhǔn)溫度和壓力下，STP）。加濕系統(tǒng)可設(shè)置在空氣分配系統(tǒng)內(nèi)，用來(lái)保持所需的設(shè)定值，滿足產(chǎn)品的設(shè)計(jì)條件和人員的舒適性。當(dāng)采用蒸汽加濕時(shí)，鍋爐用水添加物不得對(duì)人員呼吸空氣產(chǎn)生不安全影響，一些特定的產(chǎn)品和工藝可能會(huì)對(duì)這些添加物產(chǎn)生敏感，當(dāng)環(huán)境必須采用濕度控制并且鍋爐蒸汽的化學(xué)添加物是工藝所不允許時(shí)，可以采用純水制備蒸汽進(jìn)行加濕，以避免這一問(wèn)題。當(dāng)需要去濕時(shí)，不能對(duì)產(chǎn)品有不利影響，由于冷卻盤管系統(tǒng)會(huì)產(chǎn)生大量的冷凝水，因此冷凝水必須排放完quan，以避免產(chǎn)生微生物污染。 由于轉(zhuǎn)輪除濕器上的液體和物料可能會(huì)污染新風(fēng)，并對(duì)暴露產(chǎn)品產(chǎn)生影響，必須對(duì)這種方法進(jìn)行評(píng)估，安裝終端HEPA過(guò)濾器可以減輕這種影響。
3、空氣塵埃粒子
對(duì)一個(gè)多品種且產(chǎn)品暴露的生產(chǎn)設(shè)施來(lái)說(shuō)，采用專用的送風(fēng)管相互獨(dú)立的空調(diào)系統(tǒng)，比利用回風(fēng)過(guò)濾或直流風(fēng)方式更有效，更節(jié)能。而送風(fēng)過(guò)濾的要求則取決于產(chǎn)品的防護(hù)水平。
在ISPE的藥品生產(chǎn)HVAC指南中，將固體制劑生產(chǎn)分為三個(gè)防護(hù)等級(jí)。
（1）區(qū)域防護(hù)水平1：產(chǎn)品:不需要特殊的過(guò)濾要求。僅為了滿足空調(diào)機(jī)組內(nèi)部的盤管、配件或?yàn)榱嗽O(shè)施的清潔衛(wèi)生需要進(jìn)行過(guò)濾。建議可采用Z低為ASHRAE30%的過(guò)濾器或MERV6級(jí)或7級(jí)的過(guò)濾器。與歐洲相當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)可參考標(biāo)準(zhǔn)CEN779和1822。如空氣塵埃粒子含有花粉、煤粉、采石場(chǎng)粉塵，則過(guò)濾要求需要提高。
（2）區(qū)城防護(hù)水平2和3：建議Z低的過(guò)濾等級(jí)為MERV13或14（ASHRAE85%過(guò)濾器）。如果空調(diào)系統(tǒng)利用回風(fēng)，那么在送風(fēng)和回風(fēng)系統(tǒng)上裝設(shè)99.97%的高效過(guò)濾器（CEN1822）將可有效的防止暴露的產(chǎn)品和物料間產(chǎn)生交叉污染。如果HEPA過(guò)濾器對(duì)于阻止交叉污染是關(guān)鍵的，那么過(guò)濾器本身必須是始終有效的。如果第一道HEPA過(guò)濾器的失效會(huì)危及產(chǎn)品成分，那么必須考慮備用HEPA過(guò)濾器。不能將HEPA過(guò)濾器用于蒸汽或有害氣體的過(guò)濾。如果HEPA過(guò)濾器用于送風(fēng)系統(tǒng)，那么必須對(duì)過(guò)濾器的安裝和性能進(jìn)行定期的監(jiān)測(cè)，以確保其符合要求。此時(shí)僅需做氣流形態(tài)煙霧測(cè)試即可，不必對(duì)過(guò)濾器的整個(gè)斷面進(jìn)行掃描測(cè)試。產(chǎn)品的污染可能會(huì)同時(shí)來(lái)自內(nèi)部和外部環(huán)境。必須對(duì)空氣處理系統(tǒng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑u(píng)估后，以此選用一種合適的過(guò)濾方法來(lái)消除粒子。在回風(fēng)系統(tǒng)中，必須注意來(lái)自產(chǎn)品本身的交叉污染和來(lái)自室外空氣的污染。如果OSD設(shè)施從事多品種生產(chǎn)，那么必須進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，以確定哪些區(qū)域即使安裝了HEPA過(guò)濾器，其房間的空氣也是不能回風(fēng)的。4、房間相對(duì)壓差
通常，相對(duì)壓差的建立主要用于減少粒子或蒸汽在暴露的工藝操作保護(hù)區(qū)和與其不兼容的操作區(qū)之間的傳播。反之，壓力建立可以減少來(lái)自室內(nèi)外、吊頂上、機(jī)房及類似區(qū)域的污染。氣鎖或緩沖區(qū)的設(shè)立，可以將生產(chǎn)區(qū)和鄰近的公共走道、暫存區(qū)、非潔凈區(qū)以及強(qiáng)效藥品生產(chǎn)區(qū)分隔開。房間相對(duì)壓差決定了房間的空氣流向。房聞相對(duì)壓差在下列情況下將是一個(gè)關(guān)鍵的參數(shù)。
（1）固體制劑或多品種生產(chǎn)設(shè)施，其物料部分或全部是固體形態(tài)，暴露于房間空氣中，沒(méi)有屏障或捕集裝置，或者會(huì)隨房間空氣傳播飄移至其它生產(chǎn)區(qū)。同樣的對(duì)于氣體產(chǎn)品而言，其蒸汽會(huì)對(duì)其它的物料和產(chǎn)品造成有害的影響。
（2）產(chǎn)品、物料或污染物的空氣懸浮濃度較高從而對(duì)操作人員產(chǎn)生威脅。此時(shí)人員和暴露的物料將同時(shí)具有風(fēng)險(xiǎn)。鄰近非受控區(qū)域的空氣懸浮粒子，會(huì)向各個(gè)方向運(yùn)動(dòng)。考慮到避免空氣的交叉污染，不同區(qū)域間的氣流的速度和方向必須適當(dāng)選擇，防止空氣回流造成的粒子和蒸汽污染。美國(guó)和歐洲對(duì)于固體制劑設(shè)施尚沒(méi)有一個(gè)明確的壓差的量化的要求（數(shù)值）?，F(xiàn)今中國(guó)GMP規(guī)定了潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同等級(jí)潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)不低了10Pa，并應(yīng)裝有指示壓差的裝置。易產(chǎn)生粉塵的生產(chǎn)區(qū)城，如口服固體制利的配料、制粒、壓片等工序的潔凈室的空氣壓力應(yīng)與其相鄰的室保持相對(duì)負(fù)壓。青霉素等強(qiáng)致敏性藥品室內(nèi)要保持正壓，與相鄰的室保持相對(duì)負(fù)壓。為了提供保護(hù)，當(dāng)門關(guān)閉時(shí)，房間壓力必須是明確的正壓或負(fù)壓。氣鎮(zhèn)或緩沖區(qū)可以提供額外的保護(hù)，特別當(dāng)其一扇門是開啟的時(shí)候?？捎脮r(shí)間延遲聯(lián)鎖來(lái)提供附加的控制。采用這種聯(lián)鎖時(shí)，必須考慮到應(yīng)急情況下的逃生措施。氣鎖的壓力可根據(jù)特定用途的不同而設(shè)置，可以是正壓或負(fù)壓。
5、換氣次數(shù)
中國(guó)GMP法規(guī)未對(duì)換氣次數(shù)有明確規(guī)定，換氣次數(shù)可以根據(jù)“空間產(chǎn)生的熱濕量、空間產(chǎn)生的微粒數(shù)、維持環(huán)境級(jí)別所需的自凈時(shí)間"計(jì)算確定。
美國(guó)和歐洲對(duì)于固體制劑設(shè)施尚沒(méi)有一個(gè)最小的換氣次數(shù)的要求。WHO的技術(shù)報(bào)告937則建議換氣次數(shù)在6～20次/h之間。對(duì)這些區(qū)域，進(jìn)入和排出的空氣還需考慮區(qū)域內(nèi)的一系列要求，包括：冷卻；加熱；相對(duì)濕度；壓力；粒子控制；稀釋排風(fēng)；非正常情況(液體濺出或粉塵散發(fā))的自凈時(shí)間；作為GMP的一些規(guī)范要求。